抽象的

胰腺炎症和随后的纤维化会导致严重的疾病并发症。然而，该过程的发病机制以及细胞外基质 (ECM) 过度沉积的潜在机制仍不清楚。我们的目的是研究不同程度胰腺纤维化中肥大细胞、胰腺星状细胞和端粒细胞以及细胞外基质的细胞间相互作用和超微结构变化。对 17 名患者的手术材料进行了组织学、免疫组织化学和电子显微镜 (EM) 研究。使用 QuPath 软件 v0.6.0 在扫描图像上绘制纤维化区域。使用一组抗体进行 IHC 研究：CD34、CD117 和 SMA。使用一组抗体进行荧光 IHC：CD34 和 CD117。EM 研究是在厚度为 100–120 nm 的超薄切片上进行的。肥大细胞 (MC) 的功能活性在胰腺纤维化中增强。大多数MC处于脱颗粒状态，并形成细胞间接触。观察到胰腺星状细胞（PaSC）的激活，其在慢性胰腺炎（CP）引起的胰腺纤维化中发生了超微结构和功能变化。在端粒细胞（TC）中观察到多处质膜不连续、端粒缩短和核碎裂。炎症浸润液中MC的存在以及外泌体转运激活导致的TC的破坏在CP纤维化的发病机制中起着重要作用，并为治疗该病症提供了一个有希望的治疗靶点。

关键词：

肥大细胞；胰腺星状细胞；端粒细胞；胰腺；炎症；纤维化；病理学；慢性胰腺炎；超微结构改变

1. 简介

慢性胰腺炎 (CP) 是胰腺实质的反复损害，通常由酗酒以及自身免疫、遗传和其他因素引起，导致胰腺的外分泌和内分泌功能障碍。CP 的主要特征是三联征：纤维化、腺泡组织萎缩和导管改变 [ 1、2、3、4 ] 。导管的改变取决于周围纤维化的严重程度。例如，主导管可能有局部收缩和/或延伸；它可能受到弥漫性影响，扩张和变形不均匀。导管通常含有钙质结石。在内壁导管上皮中可观察到增生和化生变化。在本文中，化生被理解为所谓的腺泡-导管转化，即腺泡的分泌细胞逐渐被导管上皮取代，从而形成所谓的管状复合体。在导管系统中，尤其是在慢性胰腺炎的结石投射中，可见鳞状化生区域。

慢性胰腺炎的发病机制包括炎症反应、细胞损伤和纤维化等多种因素。目前认为，一系列炎症反应导致胰腺星状细胞活化并转化为肌成纤维细胞，从而导致胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白等细胞外基质成分的生成增加。然而，端粒细胞（telocyte）作为构成胰腺实质三维结构的细胞群体，其作用尚未被揭示，关于肥大细胞及其超微结构特征在腺体纤维化发展中的作用的研究也很少。慢性胰腺炎中胰腺纤维化的后果是导致内外分泌器官衰竭以及疼痛综合征。

近十年的研究表明，CP 中的胰腺纤维化是由于胰腺星状细胞 (PaSC) 激活导致细胞外基质以胶原纤维形式过度沉积所致 [ 5 , 6 , 7 , 8 ]。PaSC 对于维持胰腺正常结构至关重要 [ 9 , 10 ]。在非活性状态下，PaSC 含有含视黄醇的脂质滴。当 PaSC 被炎症细胞激活时，脂质滴会丢失。PaSC 与肌成纤维细胞类似，开始合成平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白，促进 CP 中胰腺纤维化的发展 [ 11 ]。已有研究指出，肥大细胞 (MC) 在 CP 中 PaSC 的激活和胰腺纤维化的发展中起主导作用 [ 12 , 13 , 14 ]。肥大细胞是局部组织微环境局部稳态的独特调节元素，由于其拥有丰富的受体库而具有高敏感性，并且通过分泌多种生物活性化合物而具有高反应潜力 [ 15，16，17，18，19，20 ]。为了与其他细胞通讯，肥大细胞利用直接的细胞间相互作用、分泌介质和释放 EXO [ 21 ]。肥大细胞工具是三种基本类型的介质——预先形成的介质、脂质衍生的介质以及肥大细胞刺激后形成的多种细胞因子、趋化因子和生长因子，用于改变生理反应和免疫功能 [ 20，22 ]。尽管取得了长足的进步，但肥大细胞生物学仍然是一个有争议的主题，它们与多种疾病和慢性过敏/炎症状态（包括纤维化）的关系也是如此 [ 23 ]。无可争辩的是，它们对先天性和适应性免疫反应都做出了重要贡献 [ 23 , 24 , 25 ]。越来越多的科学证据表明，人类微生物群和 MC 之间的跨界通讯对于决定健康和疾病至关重要 [ 26 ]。研究表明，CP 患者胰腺中的 MC 数量显著增加，并且其 IgE 依赖性活化 [ 27 , 28 ] 。MC 位于腺泡组织萎缩的区域，这表明它们积极参与腺泡组织的破坏和胰腺纤维化的发展 [ 14 , 27 ]。

除 MC 外，胰腺端粒细胞的结构状态和功能活性也在纤维化的形成中起着重要作用 [ 29 , 30 ]。端粒细胞 (TC) 于 2005 年首次被描述 [ 31 ]，而其超微结构于 2010 年被描述 [ 32 , 33 ]。许多研究人员表明，TC 异常与许多纤维化相关疾病密切相关，如系统性硬化症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、心力衰竭、肝纤维化、子宫内膜异位症和急性输卵管炎 [ 34-40 ] 。然而，仍有一个问题尚未解决：TC 的损伤和/或丢失是在纤维化发生之前发生的，还是纤维化过程的结果 [ 39 ]。这个问题仍然悬而未决。现代研究利用心肌梗死和肾纤维化模型证实，TC移植可以增强血管生成，改善间质TC网络重建的结构支持，恢复干细胞微环境活性的结构和功能支持，有助于加速器官功能的恢复[ 41,42 ]。因此，TC在确保受损器官功能恢复方面发挥着独特的作用，是一个很有前景的治疗靶点[ 43,44 ] 。在本研究中，我们分析了不同程度胰腺纤维化患者的细胞间相互作用以及细胞和细胞外基质的超微结构变化。

来源：MDPI,原文地址:https://www.mdpi.com/1422-0067/26/20/10169